工艺验证有如下具体要求：

    1、关键工艺应该进行前验证或回顾性验证；

    2、采用新的工艺规程或新的制备方法前，应验证其对常规生产的适用性；使用指定原料和设备的某一确定生产工艺应能够连续一致地生产出符合质量要求的产品。

    3、生产工艺的重大变更都必须经过验证；

    遵循对验证的原则要求，企业一般可将以下各条作为本企业的标准。

    1、必须制订验证总计划，并按计划实施验证；

    2、有完整的验证文件，并经过批准是质量管理部门决定产品是否准予投放市场的先决条件。

    3、必须根据有关法规及用户的要求建立验证合格的标准，标准应当量化，应当以量化的标准来评估验证的结果。

    4、验证方案应当包括验证的目标、方法及合格标准，验证方案应经质量管理部门批准后方可实施。

    5、系统、设备、计算机、工艺、公用工程及仪器仪表应根据批准的安装确认方案进行确认。

    6、必须根据批准的运行确认方案对系统、设备、计算机、工艺、公用工程及仪器仪表进行运行确认，运行确认应当有运行时间的要求，运行确认的结果应由质量管理部门审核并批准。

    7、必须根据批准的性能确认方案对系统、设备、计算机、工艺、公用工程及仪器仪表进行确认。性能确认应当在常规生产的环境条件下进行。

    8、除特殊情况，质量管理部门有权作例外处理外，产品验证的批号不得少于3个，所生产产品必须符合验证方案中规定的合格标准，此外，产品验证所用的系统、设备、计算机、工艺、公用工程及仪器仪表均必须有适当的验证文件。

    9、定期进行预防性维修及校正/校验并有相应记录是进行验证的重要条件，厂房、设施及各种系统的竣工图应当准确并及时更新。

    10、应规定验证文件的保存期限，除符合保存期的要求外，验证文档还应符合安全可靠及具有可追溯性的要求。

    11、系统、设备、计算机、工艺、公用工程及仪器仪表均须有批准的操作规程，人员须经适当培训。

    12、与产品相接触的系统、设备、计算机、工艺、公用工程及仪器仪表及与此相关的显示、控制或记录用的计算机，均应列入清洁验证方案进行验证。

    13、原辅包装材料、半成品及成品的定量试验方法必须经过验证。

    14、已验证系统需作必要变更时，均需由负责再验证的有关人员仔细审核，与变更相关并具有可追溯性的变更审查及批准文件，均应归档。

    15、关键系统、设备、计算机、工艺、公用工程及仪器仪表均应定期监控、检查/校正或试验，以确保其处于已验证过的状态。

物料在库储存期间，由于经常受到外界环境因素的影响，随时都有可能出现各种质量变化现象。因此需采取适当的保管、养护措施外，还必须经常地和定期地进行在库检查。在库检查指对库存物料的查看和检验。通过检查，及时了解其质量变化，以便采取相应的防护措施，并验证所采取的养护措施的成效。掌握其质量变化的规律。
一、检查的时间和方法
在库检查的时间和方法，应根据物料的性质及其变化规律，结合季节气候、储存环境和储存时间长短等因素掌握，大致可分为以下三种：
1、“四三三”检查
每个季度的第一个月检查40%，第二个月检查30%，第三个月检查30%，使库存物料每个季度能全面检查一次。
2、定期检查
一般上、下半年对库存物料逐堆逐垛各进行一次全面检查，特别对受热易变质、吸潮易引湿、遇冷易冻结的物料要加强检查。
3、随机检查
一般是在汛期、雨季、霉季、高温、严寒或者发现有商品质量变质苗头的时候，临时组织力量进行全面或局部的检查。
二、检查的内容与要求
检查的内容包括库房内的温湿度，物料储存条件及药品是否按库、区、排、号分类存放，货垛堆码、垛底衬垫、通道、墙距、货距等是否符合规定要求，物料有无倒置现象，外观性状是否正常，包装有无损坏等。在检查过程中，要加强对质量不够稳定、出厂较久的物料以及包装容易损坏和规定有效期的物料的查看和检验。原辅料储存应制定储存期限，一般不超过3年。期满后应复验，特殊情况应及时复验。不合格、超过有效期的原料应及时按规定处理，并做好记录。
在库检查要求做到经常检查与定期检查、员工检查与专职检查、重点检查与全面检查结合起来进行。检查时要做好详细记录，要求查一个品种规格记录一个，依次详细记录检查日期、物料存放货位、品名、规格、厂牌、批号、单位、数量、质量情况和处理意见，做到边检查边整改，发现问题，及时处理。检查完后，还要对检查情况进行综合整理，写出质量小结，作为分析质量变化的依据和资料。同时，还要结合检查工作，不断总结经验，提高在库物料的保管养护工作水平。

“污染”释义为：当某物与不洁净的或腐坏物接触或混合在一起从而使该物变得不纯净或不适用时，即污染。在GMP中，我们给它的定义为：“当一个药品中存在有不需要的物质或当这些物质的含量超过规定限度时，这个药品即是受到了污染。”污染常见形式有三种：即尘粒污染、微生物污染和遗留物污染。
一、尘粒污染
所谓尘粒污染，是指药品因混入不属于它的那些尘粒变得不纯净，包括尘埃、污物、棉绒、纤维以及头发等。它具有下述三个特点：
1、普遍存在性
人类生存离不开尘埃：没有尘埃，我们的眼睛和皮肤就会被阳光灼伤，天上就不会有云彩，更不会下雨；尘埃能将阳光部分反射回太空，夜晚能阻滞地面上的红外线逸出，使昼夜气温变化平衡。尘埃无处不在，在不同条件下，几乎任何物质都能转变成尘粒。
2、大量存在性
一个典型的制药企业的环境中，每立方米空气可能含有180万至2.7亿个尘粒。我们用现代最先进的空气过滤装置也只能除去相对于环境99%的尘粒，没有除去的残留尘粒，构成对药品的污染。
3、尘粒个体差异性
有些尘粒，肉眼就能够看到，而有些尘粒必须用相关的测量仪器和装置才能观察和分析出来。相对大的尘粒能造成大的危害，但易于识别和清除，而细小的尘粒，虽然质量不大，但难以清除，达到一定的数量所造成的危害也不容忽视。
二、微生物污染
微生物污染是由微生物及其代谢物所引起的，有以下三个特点：
1、普遍存在性
人类生存离不开微生物，微生物是我们日常生活所信赖的一个部分，它到处存在，存在于空气中、水中、土壤中，甚至我们身上。据统计，1g湿润的土壤中有78万个的微生物。
2、高繁殖性
微生物的种类繁多，细菌是其最常见形式，此外还有霉菌、真菌、藻类和病毒等，以细菌为例，如果它得到了必需的养料、水分和适宜的温度，就能迅速繁殖，繁殖速度极高。通常一个细菌在仅仅24H后可产生出281兆个的细菌。这一点对于生物药品制造企业来说，有非常重要的意义。
3、高毒性
有些细菌的代谢产物对人类有益，但是大多数微生物代谢产物对人体有害，有的甚至有极大的危害。对于药品生产来说，如果混有这些代谢物，将产生严重后果，如沙门菌可引起致命性的伤寒热或严重的肠道疾病。
三、遗留物污染
由于对生产中使用的设施、设备、容器、仪器等清洁不彻底，致使上批生产的遗留物对药品生产造成的污染。

药品生产企业计量管理的主要内容：

1、建立计量器具的台账、卡片，健全各种技术资料档案。
2、组织负责各环节的计量检测，提供计量保证。 继续阅读 →

        计量管理是协调计量技术、计量经济、计量法制三者之间关系的总称。

        制药企业计量工作的基本任务就是保证计量器具配备齐全，计量统一，量值准确可靠，使量具处于完好的状态。其工作内容为：贯彻执行各种计量法规、制度，采用与药品生产相适应的测量手段，正确使用和维护计量仪器设备，规划、制定药品生产工艺过程中的计量管理制度。

        1、计量工作在制药企业中的重要作用：

        1）药品生产过程中工艺参数的控制。计量技术是药品生产中对工艺参数监控的主要手段。如药品生产过程中，经常遇到的是温度、压力、流量、PH值、重量、装量、含量等参数，通过控制这些参数值，就能保证药品生产正常进行和药品质量。

        2）评价药品质量。对采购进厂的原料、辅料、包装材料、容器、半成品、成品等用计量手段严格把关，确定是否符合技术要求和质量标准。

        3）对企业安全保障和环境的监控。

        4）对水源、电力、蒸汽等能源的计量监测。

        5）经营管理方面除能源外的物资消耗定额的计量管理。

        6）提供计量测量数据信息。提供计量测量数据信息是企业生产信息流的主要组成部分，是促进企业技术进步和管理的重要基础。

        2、计量管理包括计量单位管理、量值管理传递、计量器具管理和计量机构的管理。计量管理又分为强制性计量管理和非强制性计量管理。

        3、计量管理是药品质量管理的基础。药品的检验是药品生产过程中计量测试工作的具体表现。为了保证药品生产的质量，国家规定药品生产企业要通过各项工程等方面的验收，其中包括计量认证工作。药品GMP认证之前，必须先行通过计量认证合格。这一点充分说明计量工作对保证药品质量工作的重要性。

        我国的计量管理法律法规所讲的计量认证主要是指产品质量检验机构的计量认证。从广义上说，制药企业的产品质量检验机构应经过相应形式的计量认证。

        GMP涉及以下三个方面：硬件-总体布局，生产环境及设备设施；软件-完整的一套文件管理体系，规范企业行为的一系列标准，以及执行标准结果的记录；人员-软、硬件系统的制定者，这三个方面是制药企业实施GMP的三要素。实施GMP管理主要围绕着这三个方面进行。

        1、良好的厂房设备、完善的设施是基础条件

        实行GMP管理是关系到企业能否向前发展的大事，而硬件的改造和完善是实施GMP的必要条件。谈到良好的硬件设施，人们普遍认为要有充足的资金投入。诚然，充足的资金投入是硬件建设的保障，但对于企业来说，资金充足与否始终是相对的，都要将投入的资金计入成本。因此，如何用有限的资金完成GMP硬件改造和建设，成为企业在GMP实施过程中首先要考虑的问题。在新厂房筹建或老厂房改造之前，就应进行深入细致的评估和论证，广泛征求生产车间、技术、质管、设备等部门的意见，对照GMP的要求，就设备的造型、装修材料的挑选、工艺流程布局进行综合考虑，制定出合理的资金分配方案，使有限资金发挥最大的效能。而不应本末倒置，在外围生产装修上占去较多的资金，使关键的生产设备、设施因陋就简，这将给未来的生产埋下隐患。

        2、具有实用性、可行性的软件系统就是产品质量的保证

        软件不如硬件那样直观、引人注目，常遭忽视。众所周知，质量是设计和制造出来的，而产品的质量要通过遵循各种标准的操作和管理来保证，这就需要一套经过验证的、具有实用性、可行性的软件系统。同其他事物一样，企业的软件管理也经历了一个形成、发展和完善的过程。从纵向看，各种技术标准、管理标准、工作标准是在长期的生产过程及种类验收检查、质量审计中逐步形成的，这一时期的种类标准是低水平的、粗线条的。此后随着GMP实践的不断深入，从中细化出各类具有实用和指导意义的软件—标准操作规程，即SOP。良好的的文件是质量保证体系不可缺少的基本部分，是实施GMP的关键，其目的在于保证生产经营活动的全过程按书面文件进行运作，减少口头交接所产生的错误。各药品生产企业都应建立一套由标准和记录组成的文件系统，必须建立和健全一切涉及药品生产、质量控制、营销活动所必需的书面标准、规程、办法、程序、职责、工作内容等，并建立和健全实际生产活动中执行标准的每一项行为的记录。所有文件的标题、内容及目的均表达清楚，用词明确，以便操作者能正确有效地使用，文件达到格式化，语言达到规范化。

        3、具有高素质的人员是实施GMP的关键

        作为一个企业，从产品设计、研制、生产、质量控制到销售的全过程中，“人”是最重要的因素。产品质量的好坏是全体员工工作质量好坏的反映，这是因为优良的硬件设备要由人来操作，好的软件系统要由人来制订和执行，由此可知，人员的培训工作是一个企业GMP工作能否开展、深入和持续的关键，必须加强员工的培训、教育工作。在组成GMP的三大要素中，人是最重要的，因为再好的设备和操作规程，没有高素质的人去操作是不可能出好产品的。因此，药品生产企业应有计划、有目的地进行培训教育工作，建立个人培训档案，定期考核记录，并采取适当的激励措施，从而调动员工学习的积极性。

        针剂分粉针和水针两种，作为针剂的共同点，都应属于无菌药品。无菌药品的共同点—在灌封口要求局部百级措施，实现局部百级有五种方式：大系统敞开式、小系统敞开式、层流罩敞开式、阻漏层等送风末端和小室封闭式。

        1、大系统

        在一洁净车间中设一敞开式局部百级区，并将局部百级的送回风都纳入大系统中。这样做的优点是噪声可以很小，也不要单设机房，但由于局部百级风量大，使这种房间不是过冷就是过热。这种车间生产工序的产品往往具有特殊性，如有虽的致敏性，所以纳入大系统并不合适。如果一定要这样做，最好使局部百有靠近机房，这样可以缩短大管径送回风管的长度。

        2、小系统

        使该局部百级送回风自成独立系统，这是常用的一种方法，可以解决风机压头、风量不匹配等问题，但噪声有可能仍较大。

        3、层流罩

        层流罩作为在大面积空间中设置一小块局部洁净区的一种简便设备是可行的。但在面积不大的一般洁净车间中用它来形成局部的百级洁净区则不是合适的办法。

        4、阻漏层送风末端

        阻漏层送风末端即阻漏层送风口，它是最新的研究成果和产品，具有养活层高，阻止漏泄，对乱流可扩大主流区，风机和过滤器与风口分离，方便安装和维修等特点，凡用层流罩的地方均可用它代替。

        5、小室

        滴眼剂灌封机被置于单向流洁净小室内，小室可以是刚性或柔性围护结构，可以是现成产品。

        在压片过程中，过细的药粉或者本身又是含有吸湿性的药物，它们特别容易吸潮变粘，影响产品质量。所以，某些片剂、粉剂生产和胶囊生产中均要求很低的相对温度。但是，空气过于干燥后，使药粉颗粒过干，含结晶水的药物失水过多，在压片过程中出现裂片，同样影响了产品质量。所以，片剂粉剂生产不仅要求低湿度，有时还要求温度变动范围不能太大。

        当要求空气相对温度低于50%甚至45%时，冷冻除湿很难达到目的，在众多的除湿措施中，氯化锂转轮除湿明显比较适用。

片剂车间的除尘措施：

        1、一般原则

        在称量、混和、过筛、整粒、压片、胶囊填充、粉剂灌装等各工序中，最易发生粉尘飞扬扩散，特别是通过净化空调系统发生混药或交叉污染。对于有强毒性、刺激性、过敏性的粉尘，问题就更严重。因此，粉尘控制和清除就成为片剂生产需要解决的重要问题。

        粉尘控制和清除采用的措施有以下四种：物理隔离、就地排除、压差隔离和全新风全排。

        2、物理隔离措施

        为了防止粉尘飞扬扩散，最好是把尘源用物理屏障加以隔离，不应等到粉尘已扩散到全房间再去通风稀释，那样的后果只能是事倍功半。物理隔离也适用于对尘源无法实现局部排尘的场合。物理隔离分为就地隔离、一侧隔离、独立隔离三种方式。采取物理隔离措施以后，空气净化方案可以有以下三种：

        1）被隔离的生产工序对空气洁净度有相当要求。这种情况下可给隔离区内送洁净风，达到一定洁净度级别，在隔离区门口设缓冲室，缓冲室与隔离区内保持同一洁净度级别而使其压力高于隔离区和外面的车间。也可以把缓冲室设计成“负压陷阱”。

        2）被隔离的生产工序对空气洁净度要求不高。可以隔离区内设独立排风，使隔离区外车间内的空气经过物理屏障上的风口进入隔离区。如果发尘量不大则不必开风口，通过缝隙或百叶进风就可以了。

        3）隔离区需要很大的排风量。可以把隔离区内的排风经过除尘过滤后再送回隔离区，即形成自循环。

        3、就地排除措施。

        物理隔离也需要排除含尘空气，但就地排除措施的排除则是因为有些工序如果隔离起来对操作带来不便，或者尘源本身容易在局部位置安装外部吸气罩，则都可以采用就地排除措施，即安装外部吸气罩。

        4、压差隔离措施。

        对于不便于物理隔离，也不便于设置吸气罩的车间，或者虽然可以在局部设置吸气罩，但要求较高还需进一步确保扩散到车间内的污染不会再向车间外面扩散，这就要靠车间内外的压力差来抑制气流的流动了。

        5、全新风全排措施。

        对多品种换批生产的固体制剂车间，为了防止交叉污染，应采用全新风而不能用循环风。在这一原则下，前面讲到的几个措施原则都可以在这里采用，目的是尽可能减少新风风量。